Una delle maggiori critiche apportate a Resident Evil 5 dai detrattori del gioco è che il titolo offre un gameplay troppo simile al precedente episodio della serie, e non aggiornato agli standard della nuova generazione. A tal proposito, il produttore del gioco Jun Takeuchi ha dichiarato ai microfoni di 1UP che con Resident Evil 6 vedremo un vero "reboot" della serie, con profondi cambiamenti della stessa entità di quelli visti in RE4 rispetto al suo predecessore.